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Cell揭示抗癌藥物紫杉醇作用機制

2019-08-20

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導讀:來自加州大學伯克利分校的科學家們發現了處方藥紫杉醇在細胞內的極微妙效應,正是這一效應使得它成為了世界上最廣泛應用的抗癌藥物之一。

    來自加州大學伯克利分校的科學家們發現了處方藥紫杉醇在細胞內的極微妙效應,正是這一效應使得它成為了世界上最廣泛應用的抗癌藥物之一。

    揭示出紫杉醇干擾細胞骨架組成部分——微管正常功能的一些細節,有可能幫助設計出更好的抗癌藥物,或是改善紫杉醇或是其他已知破壞微管運作的藥物。

    論文的資深作者、加州大學伯克利分校分子與細胞生物學教授、勞倫斯伯克利國家實驗室(LBNL)資深科學家、生物物理學家Eva Nogales說:“朝著更好地了解這些化療藥物付諸努力非常的重要,因為癌細胞與正常細胞之間存在一些微管差異,或許我們可以利用到它們。我們現在還沒有到達那種程度,這類分析是我們實現目標的必要條件。”

    人們最初是從太平洋紫杉(Pacific Yew tree)的樹皮中提取出紫杉醇。紫杉醇是最常用來對抗實體瘤的藥物之一,是治療卵巢癌和晚期乳腺癌的一線藥物。已知這一藥物可與微管結合,“凍結”住它們,在細胞分裂之時阻止它們分離染色體。這會導致分裂細胞,尤其是快速增殖的癌細胞死亡。

    Nogales自上世紀90年代早期在英國做博士生時起就從事微管研究,她利用X射線散射和低溫電子顯微鏡等技術來研究紫杉醇和其他抗癌藥物對微管的影響。后來她在LBNL從事博士后研究工作期間,首先發現了紫杉醇結合微管聚合物基本構件——微管蛋白(tubulin)的確切位置。

    微管是細胞的骨架

    世界各地許多科學家們的研究工作已經表明了,細胞內部的微管網絡——細胞骨架極其不同于堅硬的動物骨架。微管是一種管狀蛋白多聚體結構,其不斷地生長和收縮,通過這樣來推拉細胞各處的物質,包括染色體。科學家們將這稱之為動態不穩定性。微管還為將細胞器和其他包裝物輸送到細胞各處提供了一條高速公路。

    微管蛋白是微管的基本結構元件,其最常見的成員是α-微管蛋白和β-微管蛋白,它們是組成微管的主要成分。一個微管蛋白元件堆疊在另一個之上形成條狀帶,條狀帶相互排列對齊,隨后拉上拉鏈形成中空的微管。

    Nogales說:“這種自組裝為微管的骨架蛋白對于每個真核細胞的生命均至關重要,這就是它成為一些抗癌藥物的主要靶標的原因。令人驚訝地是,微管是近乎隨機地探測并嘗試新事物,細胞構建出某種層次的控制機制,最終理清這種混亂,細胞生存下來并旺盛生長。”

    通過不斷地添加更多的微管蛋白(大約每秒鐘20個微管蛋白分子),微管從其游離端每分鐘生長1微米。但是如果停止生長,它們會像香蕉皮一樣快速地剝落分解,釋放出微管蛋白供其他的微管重復利用。Nogales說,這種解聚作用每分鐘可達到15微米,即每秒鐘脫落大約300個微管蛋白分子。

    微管是像壓緊的彈簧

    Nogales現在發現了微管剝離如此迅速的原因。當它們組裝時,微管蛋白條狀帶處于緊拉狀態,通過末端不斷生長的微管蛋白帽防止其彎曲和分離。一旦生長停止,微管蛋白帽消失,這種受限的張力會使微管分解。

    當一種叫做GTP的小能量分子結合到微管蛋白復合物上,GTP水解轉化為GDP之時便生成了這種張力。這種化學反應使得α和β亞基緊湊在一起,就像壓緊的椎骨,只要微管的末端在生長,其確保了微管蛋白在張力下堆疊。

    Nogales 說:“過去有人提出微管蛋白必定受到了束縛,但卻沒有人證明這一點。我們看到當發生GTP水解時,微管結構陷入一種緊張狀態,像一個壓緊的彈簧。末端亞基維持著整個過程。”

    當生長停止時,張力被釋放,條狀帶快速剝落分離。

    哈佛大學系統生物學教授Tim Mitchison在同期的Cell雜志上評論稱:“這是朝著解答一個長久以來的問題邁出的重要一步。”Mitchison曾率先證實了GTP水解在失穩定的微管中的重要作用。他補充說:“Nogales和其研究小組提出的模型讓我們第一次看到了失穩定的機制。”

    Nogales還發現,紫杉醇將自身插入到微管蛋白中,阻止了α和β亞基壓緊,因此沒有張力累積。因此,如果微管停止生長,它仍然是完整的,基本上凍住,不能解聚及完成正常的功能。

    “紫杉醇逆轉了GTP水解效應,”她說。

    Nogales和她的研究小組通過超越低溫電子顯微鏡的極限發現了這些結構改變。他們現在獲得的分辨率可以看到小于5埃的細節。通過檢測紫杉醇與/不與微管蛋白結合自然狀態下冷凍的三維微管,比較結果清楚地顯示了紫杉醇對于微管結構的影響。

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[關鍵詞: 抗癌藥物 紫杉醇 ]

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